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Qiagen

Ötzi besaß eine genetische Prädisposition für eine Herzkrankheit. Woher man das weiß? Dank der Apparate eines findigen Unternehmens: Qiagen.





• Hätte Craig Venter mit seinem Vorhaben, das menschliche Genom zu entschlüsseln, bis heute gewartet, wäre die Sache in wenigen Tagen und für 10 000 Dollar erledigt gewesen. In den Neunzigerjahren dauerte ein solches Projekt ein volles Jahrzehnt und kostete mehr als 100 Millionen US-Dollar.

Die Möglichkeiten der Gensequenzierung bringen uns immer näher an ein biologisches Verständnis des Lebens – und stellen Wissenschaftler vor immer neue Rätsel (siehe auch Seite 54). Maßgeblichen Anteil an den Entwicklungen hat das Unternehmen Qiagen. Es war fast immer dabei, wenn in einem Labor dieser Welt etwas Entscheidendes geschah. Meist im Hintergrund – als still vor sich hin arbeitender Hightech-Apparat.

Craig Venter gelang die Entschlüsselung des menschlichen Genoms mit Sequenzierungsmaschinen von Qiagen, ebenso wies man damit die DNA des ehemaligen American-Football-Stars O. J. Simpson am Tatort des Mordes an seiner Ehefrau nach, stellt bis heute weltweit die Identitäten von Bürgerkriegsopfern in Massengräbern fest und entdeckte das Pferdefleisch in den Hackbällchen von Ikea.

Der Gründer revolutioniert die Biotechnologie

Qiagen Straße 1 in Hilden bei Düsseldorf – der deutsche Standort befindet sich in einer unspektakulären Kleinstadt. Das Firmengebäude trägt die runde gläserne Fassade wie einen Bauch vor sich her. Innen wuseln Menschen verschiedener Nationen, viele Gespräche werden auf Englisch geführt.

1996 wurde Qiagen als erstes deutsches Unternehmen an der Nasdaq gelistet. Der Börsengang soll der Stadtsparkasse Düsseldorf damals mehr als 200 Millionen D-Mark eingebracht haben, für ein Investment von fünf Millionen. 1997 folgte die Notierung auf dem Parkett der Deutschen Börse in Frankfurt am Main. Heute ist Qiagen ein multinationaler Konzern, der unter dem Dach einer niederländischen Holding 35 internationale Tochtergesellschaften mit mehr als 4600 Mitarbeitern vereint und zuletzt knapp 1,3 Milliarden US-Dollar Umsatz erwirtschaftete.

Hilden ist längst ein Standort unter vielen, aber der geschichtsträchtigste. Hier gründete Metin Colpan, Sohn eines Gastarbeiterpaares mit tatarischer Abstammung und türkischer Nationalität, zusammen mit einem dreiköpfigen Wissenschaftlerteam das Unternehmen. Man schrieb das Jahr 1984, und die vier jungen Männer hatten Großes im Sinn: das DNA-Geschäft.

Moshe Alafi, Investor der ersten Stunde, sagt, Colpan und seine Mitstreiter hätten nicht wirklich gewusst, was genau sie vorhatten – er, Alafi, habe den Jungunternehmern aber vertraut. Er traf damals zwei von ihnen, Metin Colpan und Karsten Henco, bei einem Zwischenstopp am Frankfurter Flughafen. Eine knappe Stunde dauerte das Gespräch, danach fuhren die zwei mit einem Zettel nach Hause, auf dem Alafi handschriftlich bestätigt hatte, in die Firma zu investieren. Es wurden drei Millionen US-Dollar.

Der inzwischen knapp 90-jährige Alafi empfängt in seinem Penthaus im 16. Stock in San Franciscos Edel-Viertel Nob Hill. Die Fenster reichen bis zur Decke. Sie bieten einen atemberaubenden Blick auf die Golden Gate Bridge und die Bucht. Bilder und große Skulpturen schmücken die Wohnung und die Terrasse. Gegen die steife Brise vom Pazifik sind die Werke draußen am Geländer vertäut. Alafi gilt als skurrile Figur und „Vater der Biotech-Industrie“.

Er hat in mehr als 60 Unternehmen investiert, darunter namhafte wie Amgen, Biogen oder Genentech, und so Starthilfe gegeben. Zusammen mit seinem Sohn Christopher betreibt er die Firma Alafi Capital, mit der er bis heute aktiv ist. Die Entscheidung, bei Qiagen einzusteigen, begründet er mit einer einfachen Überlegung: „Die Jungs haben mich überzeugt, die waren schlau und hungrig. Und dann dachte ich mir, wenn sie tatsächlich Erfolg haben, dann wird in jedem Labor dieser Welt so ein Ding von ihnen stehen. So ist es ja dann auch gekommen.“

Das stimmt zumindest annähernd, und die handschriftliche Vereinbarung mit Alafi wird bei Qiagen bis heute aufbewahrt. Ein Relikt. Ohne den Investor hätte es Qiagen wohl nicht gegeben. Vor seinem Einstieg speiste sich das Firmenkapital aus den vier Einlagen der Gründer in Höhe von jeweils 13 000 D-Mark. Später kamen noch einige Fördergelder dazu. Gereicht hätte das nicht.

Dass Alafi den richtigen Riecher hatte, zeigte das Jahr 1986. Metin Colpan stellte damals ein Verfahren zur Herstellung höchstreiner DNA vor, das die Biotechnologie revolutionierte. Um DNA sequenzieren zu können, muss man sie, einfach gesagt, in den zu untersuchenden Proben zunächst freilegen, sie lesbar machen. Bis dahin dauerten solche Aufreinigungen mehrere Tage. Sie waren extrem teuer, verlangten den Einsatz von Zentrifugen und giftigen Chemikalien. Colpan gelang es, diesen Prozess mittels molekularer Filter auf zwei Stunden zu reduzieren und die Kosten deutlich zu senken. Letztlich mussten die Laborkräfte nichts anderes mehr tun, als ein Zauberpulver in die Probe zu geben. Diese Innovation ermöglichte die indus-trielle Gensequenzierung und ist bis heute die Basis von Qiagen.

Colpan hatte neben seinem theoretischen Wissen auch ein Händchen fürs Praktische. So erfand er die blaue Pappschachtel, bis heute eines der Markenzeichen der Firma. Darin befinden sich die sogenannten Kits, ein Set mit Röhrchen und Pipetten. Die Röhrchen enthalten alle nötigen Stoffe, um eine Probe für die Sequenzierung vorzubereiten.

Die Markteinführung nahm Colpan persönlich in die Hand, besuchte seinerzeit mehr als tausend Labore in Deutschland, um sein Produkt vorzustellen. Über die Besuche führte er präzise Buch, die Rückmeldungen der Laboranten flossen in die Weiterentwicklung der Kits mit ein. Das Gleiche wiederholte Colpan später in den USA, als man den Markt dort in Angriff nahm. Über sein Erfolgsrezept soll er einmal gesagt haben: „Ich denke in blauen Pappschachteln.“

Die Kombination aus den praktischen Kits und leistungsfähigem Sequenzierer soll Labor-Mitarbeitern im Vergleich mit Konkurrenzprodukten ein Viertel der Zeit ersparen. Tempo ist ein entscheidender Faktor bei der Sequenzierung.

Der andere ist die Menge der zu verarbeitenden Informationen. Craig Venter entschlüsselte drei Milliarden Buchstabenpaare in der menschlichen DNA, für jedes einzelne davon sind bis zu tausend Sequenzierungen nötig, um ein fehlerfreies Ergebnis zu erlangen. Sollen die Versprechen, die aus der Entschlüsselung des Genoms erwuchsen – etwa die sogenannte personalisierte Medizin – eines Tages eingelöst werden, dann wird man immer mehr Geninformationen in immer kürzerer Zeit entschlüsseln müssen.

Schneller!

Ein solches Gerät brachte Kai te Kaat, Vizepräsident von Qiagen, mit seinem Team im vergangenen Jahr auf den Markt. Er führt in das Labor des Hauses und sagt: „Als ich zum ersten Mal vom Next Generation Sequencing hörte, wollte ich nur noch eines: dass wir irgendwann ein Produkt dafür haben.“

Next Generation Sequencing – kurz NGS – ist die Zukunft. Es ermöglicht, die einzelnen Basenpaare ganzer Genome oder Abschnitte davon schnell und kostengünstig auszulesen. Sequenzierungsreaktionen, die bislang einzeln in einem Sequenzierer abliefen, laufen nun tausend- bis millionenfach parallel ab. Die Entschlüsselung des menschlichen Genoms ist mit der Methode eine Sache von wenigen Tagen. Das Beratungsunternehmen McKinsey hält NGS für eine von zwölf Technologien, die unser Leben in Zukunft am stärksten verändern werden. Das Marktpotenzial prognostiziert man bis zum Jahr 2025 auf bis zu 1,6 Billionen US-Dollar. Die Autoren der Analyse gehen davon aus, dass die personalisierte Medizin zum Standard werden könnte.

Laut einem Artikel auf Labiotech.eu, einer Website für europäische Biotech-Nachrichten, könnte Qiagen mit NGS den Branchenprimus Illumnia angreifen, der bei herkömmlichen Sequenzierern mehr als die Hälfte des Marktes besetzt. Qiagen investierte in sein NGS-Produkt einen mittleren dreistelligen Millionenbetrag. Für dieses neue Geschäftsfeld erwarb man die Enzyme-Solutions-Abteilung der Firma Enzymatics, die Reagenzien und Kits für NGS anbietet. Außerdem den führenden Anbieter für Bioinformatik, Ingenuity Solutions in Kalifornien. Qiagen-Tochtergesellschaften in Dänemark waren für die Datenverarbeitung zuständig, die Instrumente stammen aus der Schweiz, die Probenaufbereitung und Systemintegration aus Deutschland. „Zu Anfang war es sehr schwierig, diese Kompetenzen zusammenzuführen“, sagt te Kaat, der viel Zeit aufgewendet hat, damit die zur Produktentwicklung nötigen Informationen zwischen den Standorten auch flossen.

Steht man vor dem Gerät, das eine Viertelmillion Euro kostet, wundert man sich über dessen Unscheinbarkeit. Es besteht aus mehreren Bildschirmen, kleinen und großen Kästen, Sets von Probenröhrchen und anderen Gerätschaften. Am Ende steht der Sequenzierer, ein kühlschrankgroßes Ding mit durchsichtiger Haube. Spannend ist das, was man nicht sieht.

Laut te Kaat erlaubt das System eine automatisierte Probenaufbereitung, die bis hin zur Interpretation der gewonnenen Daten führt. Es dokumentiere die Arbeitsschritte, optimiere Prozesse, weise auf Fehler hin. Binnen weniger Tage könnten Ärzte damit Tumorproben auf mehr als 1200 bekannte Mutationen untersuchen lassen. „Dann wissen wir nicht nur, mit welcher Gen-Variante eines Tumors wir es zu tun haben, sondern liefern auch gleich Interpretationen dazu.“ Te Kaat legt zwei DIN-A4-Blätter auf den Tisch: „So sieht das dann aus.“

Es ist der genetische Befund zu einer Krebsdiagnose, ergänzt um eine Liste mit Therapievorschlägen und laufenden Studien, nebst Literatur- und Quellenliste mit Verweisen auf Fachartikel. Beim Thema genetische Mutationen ändert sich das Wissen heute fast täglich. Für Ärzte wird es immer schwieriger, bei allen Themen auf dem Laufenden zu bleiben. „Dahin zielt unser Angebot“, sagt te Kaat. Die Daten auf seinem Ausdruck erhalten Mediziner nun neben dem Befund direkt per Hyperlink auf ihre Bildschirme. Diese Dienstleistung steht laut te Kaat für einen Strategiewechsel: „Wir denken nicht mehr nur an die Entschlüsselung von Daten, sondern auch an die Interpretation.“

Man weiß heute zum Beispiel, dass die Standard-Chemotherapie bei einer bestimmten und sehr aggressiven Form des Brustkrebses nur jeder dritten Patientin aufgrund ihrer genetischen Disposition hilft. Diese Therapie kann zu schweren Nebenwirkungen wie Herzinsuffizienz oder Leukämie führen – zwei von drei Patientinnen gehen dieses Risiko bislang ohne Chance auf eine Heilung ein. Qiagen bietet nun einen Test an, um die genetischen Voraussetzungen zu bestimmen und passende Therapien zu empfehlen.

Der Markt wächst und wird unübersichtlicher

Es sind spannende Zeiten angebrochen: Das Geheimnis des ­Lebens wird jeden Tag etwas besser verstanden. Vieles wird möglich – und auch zum Problem für Qiagen. Denn immer mehr Anwendungen für die Gen-Entschlüsselung werden entdeckt, immer neue Techniken wie NGS, Cripsr oder cDNA werden entwickelt. Einige Forscher halten RNA-Sequenzierungen (cDNA) bald für effizienter als die von DNA, und die Frage für die Unternehmensleitung ist: Auf welches Pferd setzen wir?

Schon heute vermarktet das Unternehmen mehr als 500 Produkte. Das über Jahrzehnte ausgefeilte System aus Pappschachteln und Hightech-Sequenzierern lässt sich nicht beliebig in neue Anwendungen überführen. Einige Geschäftsfelder bleiben unbesetzt. Kleine Konkurrenten besetzen solche Nischen. So arbeitet etwa das Unternehmen Pacific Biosciences an DNA-Sequenzierungen in Echtzeit. Zudem drängen große Gesundheitskonzerne wie Roche oder Abbott Laboratories mit eigenen Geräten auf den Markt. Auch Apple und Google haben dieses Geschäft mittlerweile im Blick. Dazwischen steht Qiagen, nicht richtig groß, aber auch nicht mehr klein.

In den USA gerät man bei Krebstests unter Druck. Anbieter wie Hologic haben Marktanteile beim HPV-Test erobert, einem Nachweis für einen Virus, der Gebärmutterhalskrebs auslösen kann – und der heute zu den umsatzstärksten Testprodukten von Qiagen gehört. Deshalb herrscht unter Analysten Uneinigkeit: Als Kursziele werden Anfang September von 17 (Independent Research) bis 28 Euro (Commerzbank) genannt. Derzeit liegt der Kurs unweit des Allzeithochs von fast 26 Euro.

Der Analyst Daniel Wendorff von der Commerzbank begründet seine optimistische Sicht mit dem Potenzial des neuen Tuberkulose-Tests. Nach seinen Informationen hätten US-Behörden empfohlen, den Test von Qiagen in bestimmten Fällen vorzuziehen. Er sieht das Unternehmen auf einem guten Weg, die selbst gesetzten Umsatz- und Renditeziele zu erreichen.

Die mutationsfähige Organisation lebt länger

Bislang hat sich das Unternehmen stets gut an sich verändernde Märkte angepasst. Der genannte Tuberkulose-Test ist beispielsweise dabei, den HPV-Test als umsatzstärkstes Produkt abzulösen. Der Vorstandsvorsitzende Peer Schatz ist der Überzeugung, dass die Zukunft den Mutationsfähigen gehört. „Die Qiagen von vor 15 Jahren hätte heute keine Chance mehr am Markt.“

Daher muss die Firma jetzt die Weichen für die kommenden 15 Jahre stellen. Es scheint so, als habe sie sich zu diesem Zweck ein wenig vom Mythos ihrer Gründer befreit. Peer Schatz folgte 2004 auf Metin Colpan, als der in den Aufsichtsrat wechselte. Schatz ist kein Naturwissenschaftler, sondern Ökonom und Sozialwissenschaftler. Er wurde in New York geboren und besitzt die Schweizer Staatsbürgerschaft. Sein Vater war ein bekannter Biologe, über einen Freund der Familie, den Schweizer Molekularbiologen Charles Weissmann, gelangte Schatz 1993 zu Qiagen. Weissmann verfügte über beste Kontakte: Er hatte einst zusammen mit Moshe Alafi in Genf das Unternehmen Biogen gegründet. Alafi spricht heute mit großer Begeisterung von Schatz.

Der kommt nun direkt vom Flughafen zum Interview nach Hilden. Das Haar gegelt, das Äußere gepflegt, die Sprache leise und überlegt. Auf die Frage, wo er denn war, entgegnet er kurz: „Nur New York.“

Schatz steht nicht für Hilden, eher für die Welt. Er mag es nicht, einen Standort über die anderen zu heben. „Ich bin kein Freund des Begriffs Headquarter. Wir müssen uns von lokalen Phänomenen unabhängig machen, wer sich zu sehr verankert, wird langsam.“

Man folge lieber den Kunden. „Wenn die mexikanische Regierung ein ambitioniertes Programm zur Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs startet, dann wollen wir als möglichst lokaler Partner mit unserem entsprechenden Testprodukt dort vor Ort sein. Das Gleiche gilt für ein großes Programm für die Bekämpfung der Tuberkulose in Japan.“

Als Schatz zu Qiagen kam, zählte das Unternehmen noch 30 Mitarbeiter und wies einen Umsatz von zwei Millionen Euro aus. Das beeindruckende Wachstum seitdem gelang nach Meinung von Schatz, „weil wir uns nie auf nur eine Technologie, nur eine Anwendung konzentrierten. Unser Fokus ist nicht, immer weiter in die Tiefe zu gehen, sondern in die Vernetzung.“

Qiagen ist eines der wenigen deutschen Biotechnologieunternehmen, die den Absturz am Neuen Markt zu Beginn des Jahrtausends überlebten und es zu einer beachtlichen Größe brachten. Vergleichbares gelang nur noch Morphosys und Evotec. Letzteres wurde übrigens von einem der damaligen Qiagen-Gründer auf den Weg gebracht.

Die Vernetzung des Pappschachtel-Imperiums gelang vor allem durch Übernahmen, mit denen man sich neue Kompetenzen und Produkte ins Haus holte. 2007 kaufte Qiagen zum Beispiel für 1,6 Milliarden US-Dollar das Unternehmen Digene und sicherte sich damit die Marktführerschaft für HPV-Tests bei Gebärmutterhalskrebs. Ähnliche Transaktionen führten in die Geschäftsfelder Infektionskrankheiten, Lebensmittelsicherheit, Forensik oder Tiermedizin. Der gemeinsame Nenner blieb stets die Analyse von Proben.

Die Fähigkeit, Neues zu entwickeln, spiegelt auch die Zahl von mehr als tausend Patenten wider, die Qiagen hält. Um sich nicht zu verzetteln oder mit einem Fehlgriff das ganze Unternehmen zu gefährden, gibt Schatz die Parole aus: „Kill fast, kill early!“ Man habe keine Angst, Projekte zu beginnen, aber auch nicht, sie bei ausbleibendem Erfolg schnell wieder zu beenden. An interessanten Vorhaben mangele es nicht. In naher Zukunft verspricht man sich viel vom Tuberkulose-Test, das Marktpotenzial dafür liege bei mehr als einer Milliarde US-Dollar. Zu den vielversprechenden Geschäftsfeldern zählen Fachleute die Bioinformatik und sogenannte Flüssigkeitsbiopsien.

„Genetische Informationen werden bald die größte Datenquelle der Menschheit“, sagt Schatz. Seit der Übernahme der US-amerikanischen Bioinformatikfirma Ingenuity sei Qiagen in der Interpretation dieser Daten führend. Flüssigkeitsbiopsien sollen künftig Eingriffe für Probenentnahmen im Körper ersparen, statt Gewebe lassen sich molekulare Hinweise auf Tumore dann in einem Tropfen Blut nachweisen. 2015 sollen weltweit mehr als 1,5 Milliarden US-Dollar damit umgesetzt worden sein, bis 2020 erwarten Marktforscher von BBC Research ein Potenzial von mehr als 4,5 Milliarden US-Dollar.

Auf die Frage, ob er mit der mittleren Position von Qiagen zufrieden sei, antwortet Schatz: „Eigentlich haben wir jetzt eine ziemlich gute Größe: Wir sind noch immer klein genug, um agil zu sein und damit jeder von uns seinen Beitrag für den Erfolg des Unternehmens sieht. Aber wir sind auch ausreichend groß, um global eine Wirkung zu erzeugen.“ ---

Zahl der DNA-Buchstabenpaare, die Craig Venter im menschlichen Genom entschlüsselte, in Milliarden: 3

Zahl der Sequenzierungen, die pro DNA-Buchstabenpaar nötig werden können, bis ein fehlerfreies Ergebnis vorliegt: 1000

Kosten der Entschlüsselung pro eine Million Bausteine im Jahr 2001, in Dollar: 5000

Kosten der Entschlüsselung pro eine Million Bausteine im Jahr 2016, in Dollar: 0,10

Zahl der DVDs, die heute mit allen entschlüsselten Gen-Informationen beschrieben werden könnten, in Milliarden: 1,5