Schritt für Schritt

Die wichtigsten Stationen zwischen Labor und Markt in Kürze:

Forschung und Präklinik

In der Grundlagenforschung und in präklinischen Tests wird ein Wirkstoff identifiziert, optimiert, charakterisiert, produziert und außerhalb des Menschen erprobt.

Am Anfang der Entwicklung eines Medikaments steht die grundlegende Forschung zum besseren Verständnis einer Krankheit. Sie findet oft in wissenschaftlichen Institutionen und Universitäten statt, die in der Regel nicht über die Ressourcen verfügen, die Entwicklung eines Stoffes bis zum Arzneimittel zu finanzieren und zu begleiten. Deshalb kooperieren sie meist mit der anwendungsorientierten Forschung der Pharma-Industrie – eine Win-win-Situation.

Die Forscher identifizieren ein „Target“, einen potenziellen Ansatz für ein Arzneimittel auf molekularer Ebene, und suchen einen dazu passenden Wirkstoff. Dafür werden mehrere Tausend Substanzen überprüft. In Tests mit Zellkulturen und in Tierversuchen wird anschließend untersucht, wie die vielversprechendsten Kandidaten auf lebendes Gewebe und Organismen wirken. Dabei stehen Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung, Ausscheidung und Nebenwirkungen des Wirkstoffs im Mittelpunkt, auch für eine spätere Dosierung werden Daten ermittelt. Alle Eigenschaften und Reaktionen, die ein Wirkstoff dabei zeigt, werden in der „Investigator’s Brochure“, der Prüferinformation, zusammengefasst.

Verlaufen die Tests positiv, wird für die anschließende klinische Prüfung ein Präparat mit dem Wirkstoff hergestellt, das man den Prüfungsteilnehmern verabreichen kann. Für die Herstellung dieses Präparats wird eine Erlaubnis bei der zuständigen Landesbehörde eingeholt.

Nicht alle neuen Medikamente beruhen auf neuen Ideen. 2012 hatten von 39 in den USA erstmals zugelassenen Arzneien 18 einen völlig neuen Wirkmechanismus. Der Rest griff auf bekannte Targets und Reaktionen zurück.

Dauer: 3 bis 5 Jahre
Kosten: 121 Millionen Dollar
Erfolgswahrscheinlichkeit: 7,1 Prozent* *Alle Angaben zu Zeiten, Kosten und Erfolgswahrscheinlichkeiten sind Durchschnittswerte. Sie können im Einzelfall erheblich abweichen.
Quelle: DiMasi, Hansen, Grabowski: The Price of Innovation: New Estimates of Drug Development Costs

Planung der klinischen Prüfung

In der klinischen Prüfung wird ein Wirkstoffkandidat erstmals an Menschen getestet. Dabei werden seine Wirksamkeit erprobt, die optimale Dosierung gefunden und Nebenwirkungen ermittelt. In der Regel initiiert die klinische Prüfung das Unternehmen, das den Wirkstoff entwickelt hat oder mit der betreffenden Forschungseinrichtung kooperiert. Es tritt als „Sponsor“ der Studien auf: Es beauftragt sie, finanziert sie – und ist für sie verantwortlich. Durchgeführt werden klinische Studien meist von spezialisierten Dienstleistern, sogenannten Contract Research Organisations (CRO), also Auftragsforschungsinstituten.

Eine andere Form sind die „Investigator Initiated Trials“: Sie werden meist von Ärzten angeregt und organisiert, die damit Fragestellungen angehen, die sich aus der klinischen Tätigkeit ergeben. Oft ist das Ziel, vorhandene Therapien und Behandlungskonzepte zu verbessern.

Prüfprotokoll oder Prüfplan

Grundlage für das Prüfprotokoll ist das Studiendesign: Es legt sowohl das Ziel einer Studie fest als auch das Verfahren. Im Prüfprotokoll wird die Vorgehensweise exakt festgehalten. Dazu stimmen sich Ärzte, Chemiker, Biochemiker, Biostatistiker und Pharmazeuten des Sponsors sowie eventuell Mitarbeiter der CRO ab. Bei der Bundesoberbehörde kann dazu eine wissenschaftliche Beratung beantragt werden.

Zum Prüfprotokoll gehört das Ziel der Studie: der Endpunkt. Er bezeichnet ein Kriterium, an dem sich der Erfolg einer Studie messen lässt. Ein Endpunkt kann die Remission sein, also das temporäre oder dauerhafte Nachlassen von Krankheitssymptomen, aber auch der Tod des Patienten – etwa wenn es darum geht, ob ein Wirkstoff die Lebenszeit signifikant verlängert.

Oft gibt es einen primären Endpunkt, wie die Überlebensdauer im Vergleich zur Standardtherapie, sowie einen sekundären Endpunkt, etwa die Lebensqualität während der Behandlung. Außerdem finden sich im Prüfprotokoll die Auswahlkriterien für die Studienteilnehmer (Alter, Geschlecht, Vorerkrankungen, Vorbehandlungen), die vorgesehene Behandlung inklusive genauer Dosierungen des zu testenden Wirkstoffs sowie alle Begleituntersuchungen.

Überprüfung der Machbarkeit

Nicht jedes Krankenhaus hat die Patienten und die Ausstattung, die der Sponsor für eine Studie braucht. Deshalb überprüft der Sponsor oder die CRO, ob es genug Kliniken oder Arztpraxen gibt, die Interesse haben und die Voraussetzungen für eine Teilnahme an der klinischen Prüfung erfüllen.

Sind genügend Mitwirkende gefunden, werden alle, die an der Durchführung der Studie direkt beteiligt sind, ausführlich informiert und geschult.

Anmeldung der klinischen Prüfung

Der Sponsor muss die Erlaubnis für seine klinische Studie bei der zuständigen Behörde und der Ethikkommission beantragen. In Europa ist die zuständige Oberbehörde die European Medicines Agency (EMA) in London. In Deutschland sind das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) oder – bei Impfstoffen und Seren – das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) zuständig, die zum Teil auch für die EMA die Bearbeitung übernehmen.

Die Ethikkommission besteht üblicherweise mehrheitlich aus Medizinern, hinzu kommen Theologen, Naturwissenschaftler und Juristen. Kommission und Behörde bewerten das Prüfprotokoll und die Qualifikation der Prüfärzte, kontrollieren alle Informationen über den Produktkandidaten, die Einwilligungserklärungen der Teilnehmer sowie den Datenschutz und entscheiden innerhalb einer definierten Frist, ob eine Studie genehmigt oder abgelehnt wird.

Zulassungsbehörde und Ethikkommission verfolgen und begleiten jede Studie bis zu ihrem Ende. Wird das Prüfprotokoll nachträglich verändert, müssen neue Genehmigungen für die gesamte Studie eingeholt werden.

Studien in Phase I

Bei der ersten Anwendung eines Wirkstoffs an Menschen geht es vor allem um die Frage, ob der Produktkandidat allgemein verträglich ist. Die Probanden sind gesunde Freiwillige. Ausnahme: Gesundheitsschädliche Präparate wie etwa Krebstherapeutika, die als Zellgifte wirken, werden von Beginn an von betroffenen Patienten getestet.

Der Sponsor will in dieser Phase herausfinden, wie der Körper den Wirkstoff aufnimmt, im Organismus verteilt und ausscheidet. Bei steigenden Dosierungen überprüfen die Studienärzte außerdem, wann sich bei den Probanden welche Nebenwirkungen zeigen. Pro Dosierungsgruppe nehmen etwa ein Dutzend Personen teil, insgesamt rund 50 bis 80 Probanden.

Dauer: 2 Jahre
Kosten: 15,2 Millionen Dollar
Erfolgswahrscheinlichkeit: 9,5 Prozent*

Studien in Phase II

In einer kleinen, etwa 100 bis 300 Personen umfassenden, möglichst homogenen Gruppe wird die Wirkung der Prüfsubstanz auf die jeweilige Krankheit untersucht. Ab dieser Phase nehmen keine gesunden Probanden mehr an der Studie teil – die Substanz wird ausschließlich an Patienten getestet.

Ist die Wirkung nachgewiesen und die Prüfsubstanz in die endgültige Darreichungsform gebracht – zum Beispiel als Tablette, Saft oder Ähnliches –, suchen die Studienärzte die bestmögliche Dosierung. Am Ende der Phase entscheidet der Sponsor, ob und in welcher Dosierung der Wirkstoff in der nächsten Phase geprüft wird.

Dauer: 2 bis 3 Jahre
Kosten: 23,5 Millionen Dollar
Erfolgswahrscheinlichkeit: 17 Prozent*

Studien in Phase III

Hier geht es um die statistisch belastbare Bestätigung der Phase-II-Ergebnisse in einer vielfältigen, der Realität möglichst nahe kommenden Patientengruppe mit meist mehreren Hundert bis mehreren Tausend Teilnehmern: Patienten verschiedenen Alters und aus verschiedenen Regionen, davon eventuell einige mit weiteren Erkrankungen.

Phase-III-Studien sollten – wie in der Regel auch die Studien der Phase II – kontrolliert (mit einer Kontrollgruppe, die ein Placebo oder die Standardtherapie erhält), randomisiert (die Zuordnung zu den Gruppen erfolgt zufällig) und doppelblind (weder Arzt noch Patient wissen, wer die Prüfsubstanz, wer das Placebo oder die Standardtherapie erhält) durchgeführt werden.

Dauer: 2 bis 3 Jahre
Kosten: 86,5 Millionen Dollar
Erfolgswahrscheinlichkeit: 68,5 Prozent*

Zulassung

Nach dem Ende der dritten Phase kann der Sponsor die Zulassung eines Wirkstoffs als Medikament beantragen, um ihn auf den Markt zu bringen. Dafür werden sämtliche Untersuchungsergebnisse aus der Entwicklung, der präklinischen sowie der klinischen Forschung in einem Zulassungsantrag von häufig weit mehr als 100.000 Seiten zusammengefasst, den die zuständige Behörde (in Deutschland das PEI oder das BfArM) überprüft.

Eine Zulassung wird erteilt, wenn die Behörde zu der Schlussfolgerung gelangt, dass der Nutzen für die betroffenen Patienten größer ist als die Risiken durch Nebenwirkungen.

Wird ein Wirkstoff als neues Arzneimittel durch die EMA zugelassen, darf es im gesamten europäischen Wirtschaftsraum vertrieben werden. Bis 1995 mussten für jedes Land Genehmigungen bei der nationalen Zulassungsbehörde eingeholt werden.

Dauer: bis zu 2 Jahre
Kosten: nicht verlässlich bezifferbar
Erfolgswahrscheinlichkeit: 90 Prozent*

Studien in Phase IV

Auch nach der Zulassung sammeln Hersteller Daten und führen weitere Studien (post-authorisation safety studies) durch, vor allem, um seltene Nebenwirkungen zu erfassen.

Was kostet die Entwicklung eines Medikaments?

Weitverbreitet ist eine Berechnung von Joseph DiMasi von der Bostoner Tufts-Universität, der mit 800 Millionen US-Dollar pro zugelassenem Medikament kalkuliert. Der Ökonom geht von gut 400 Millionen US-Dollar reinen Entwicklungskosten aus, auf die er sowohl die Ausfälle anderer Produktkandidaten aufschlägt als auch die Opportunitäts- kosten, also den Gewinn, den man mit dem eingesetzten Kapital in der langen Entwicklungszeit zum Beispiel am Aktienmarkt hätte erzielen können.

Weil DiMasis Studie schon elf Jahre alt ist, wird aufgrund der steigenden Kosten und der Inflation inzwischen von mehr als einer Milliarde US-Dollar gesprochen. Die Zahl ist allerdings Gegenstand intensiver akademischer Debatten. Kritiker wie die Gesundheitsökonomen Donald Light und Rebecca Warburton halten DiMasi eine Reihe – aus ihrer Sicht übertriebener – Schätzungen und Annahmen vor. Sie kommen in ihren Berechnungen auf Beträge von 43 Millionen US-Dollar bis hin zu wenigen Hundert Millionen US-Dollar pro Medikament.

Eine andere Rechnung macht der US-Branchenexperte Bernard Munos auf: Er teilte schlicht die Forschungsetats verschiedener Pharmafirmen in einem Jahrzehnt durch die Zahl der Zulassungen, die sie in diesem Zeitraum erhielten. Munos kam je nach Firma auf Beträge zwischen rund 350 Millionen und fünf Milliarden US-Dollar pro Arzneimittel.