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Forschers Liebling

Der Zebrafisch ist der heimliche Star der Biotechnik. Ein Porträt des bestuntersuchten Tieres der Welt.




- Er kommt aus Indien, trägt einen lateinischen Namen (Danio rerio), hatte aber nie vor, Karriere zu machen. Der daumengroße Fisch schwimmt im Ganges, seinen Nebenflüssen und auch in Reisfeldern. Er mag langsam fließendes, warmes Wasser und ist sonst genügsam. Ein schottischer Arzt entdeckte den Däumling mit blauen Längsstreifen auf heller Haut 1822 und nannte ihn Zebrafisch, genauer: Zebrabärbling. Beliebt wurde der zunächst bei Aquarianern, bevor er rund 150 Jahre später in einem Labor landete. Seitdem manipulieren Forscher auf der ganzen Welt die Gene des Fisches, testen toxische Stoffe oder Medikamente an ihm.

Sein Organismus macht ihn zum idealen Versuchstier für die biomedizinische Forschung, er ist mittlerweile eines der am besten erforschten Lebewesen der Welt. Fische stehen uns wie Mäuse und andere Wirbeltiere genetisch sehr nahe. Was den Zebrafisch einzigartig macht, sind seine durchsichtigen Eier und Larven. Man kann zusehen, wie sich aus dem befruchteten Ei die Larve entwickelt, wie sie schlüpft und wie sich in dem kleinen Fisch die Organe ausbilden, das Herz schlägt oder Gewebe wächst. Man kann an ihm aber auch Defekte in bestimmten Genen studieren, die zu Erbkrankheiten führen. Außerdem ist er billig im Unterhalt, benötigt kaum Platz und vermehrt sich rasant, bis zu 400 Eier pro Weibchen und Woche.

All dies hat ihn zu einem der begehrtesten Labortiere der Welt gemacht. Zwischenzeitlich sind seinetwegen Millionen Euro Risikokapital in Biotechfirmen verbrannt worden, doch das konnte seinem guten Ruf nichts anhaben. Es war der Molekularbiologe George Streisinger von der Universität Oregon, der Ende der siebziger Jahre das wissenschaftliche Potenzial des Zebrafisches erkannte. Doch bevor er dafür geehrt werden konnte, kam er im Sommer 1984 bei einem Tauchunfall ums Leben. Einige Jahre danach kam die Tübinger Entwicklungsbiologin Christiane Nüss-lein-Volhard auf Danio rerio. Sie hatte bereits spektakuläre genetische Experimente an der Taufliege Drosophila durchgeführt, für die sie 1995 gemeinsam mit dem amerikanischen Kollegen Eric Wieschaus den Medizin-Nobelpreis erhielt. Im Jahr 1991 baute sie als Direktorin des Max-Planck-Instituts für Entwicklungsbiologie in Tübingen die damals größte Zebrafischanlage der Welt.

Mithilfe eines groß angelegten Screenings suchte sie systematisch nach Genvarianten. Eine mühsame Arbeit. Zunächst müssen Fische mit Gendefekten gezüchtet werden, deren Nachkommen entsprechende Erbkrankheiten aufweisen. Dann sitzen Forscher über Petrischalen und begutachten Millionen von Larven auf Besonderheiten. Finden sie auffällige, geben sie ihnen einprägsame Namen. Obelix beispielsweise ist eine Mutante mit breiteren blauen Längsstreifen als der Wildtyp, Tippelbruder hat Leberprobleme, und in Fausts Brust schlagen zwei Herzen.

1996 veröffentlichte Nüsslein-Volhard ihre Ergebnisse über Faust, Obelix, Tippelbruder und deren mutierte Kollegen. Sie hatte 372 entwicklungsrelevante Gene identifiziert. Ihre Resultate passten in die Zeit: Gerade wurde begonnen, das menschliche Genom zu entschlüsseln. "Man kannte irgendwann alle Gene und Proteine des Menschen, wusste aber nicht, wie sie funktionieren", sagt Stefan Schulte-Merker, Molekularbiologe am Hubrecht-Institut in Utrecht und langjähriger Mitarbeiter Nüsslein-Volhards. So rückte der Fisch als Modellorganismus in den Fokus von Wissenschaftlern, Risikokapitalgebern und der Pharmabranche. Man versprach sich von ihm, die Erfolgsquote in der Medikamentenentwicklung zu erhöhen und die Kosten dafür zu senken.

Nüsslein-Volhard gründete 1998 gemeinsam mit dem Bayer-Manager Peter Stadler und dem Kölner Mausforscher Klaus Rajewsky die Artemis Pharmaceuticals GmbH. 30 Millionen Euro Risikokapital, stille Beteiligungen und staatliche Zuschüsse kassierte die Firma in zwei Finanzierungsrunden. Artemis, benannt nach der griechischen Göttin der Jagd, galt als eines der schillerndsten Biotech-Unternehmen Deutschlands. Mit einem Teil dieses Geldes wurde der bisher größte Zebrafisch-Screen überhaupt, der "Tübingen 2000", finanziert.

Seine Selbstheilungskräfte sind erstaunlich

Doch der große Traum vom schnellen Durchbruch platzte. "Der Fisch", erklärt Schulte-Merker, ehemaliger Forschungsleiter von Artemis, "ist zwar ein Wirbeltier, aber eben kein Säuger." Die Erkenntnisse, die er liefert, müssen an der Maus überprüft werden, bevor es mit der Medikamentenentwicklung weitergehen kann. "Die meisten Firmen sind nicht bereit, dafür noch einmal Geld und Zeit zu investieren", sagt er. Im Jahr 2001 fusionierte Artemis mit einer amerikanischen Firma, die das Fischlabor in Tübingen 2004 schloss. "Was die Pharmaindustrie mit ihren Milliardensummen nicht schafft, nämlich die großen Volkskrankheiten in einem kurzen Zeitrahmen zu besiegen, das kann der Fisch allein auch nicht schaffen", resümiert Schulte-Merker.

Doch auch nachdem sich die Pharmakonzerne - bis auf wenige Ausnahmen wie Novartis - nach viel verbranntem Geld weitgehend aus dem Zebrafisch-Geschäft zurückgezogen hatten, setzte der Fisch seinen Siegeszug in der Wissenschaft fort. Schul-te-Merker zufolge forschen mittlerweile mehr als 500 Labors weltweit an den Tieren. An der Münchener Ludwig-Maximilians-Universität machten Wissenschaftler den Bärbling vergesslich. Sie hatten ein Gen in die befruchtete Eizelle eingepflanzt, das bei der Entstehung von Krankheiten wie Alzheimer eine wichtige Rolle spielt. Dann wurde beobachtet, wie Nervenzellen in der Fischlarve langsam abstarben. Nun werden Anti-Alzheimer-Wirkstoffkandidaten an ihm getestet. Auch wenn man noch weit entfernt ist von einem Medikament, könnte dies ein hoffnungsvoller Ansatz auf dem Weg in eine alternde Gesellschaft sein.

An der Technischen Universität Dresden ist man den Selbstheilungskräften der Fische auf die Spur gekommen: Sie können unter anderem ihr Hirn- und sogar das Herzgewebe nachwachsen lassen. Die kleinen Tiere halten aus bislang ungeklärter Ursache einen Vorrat an neuronalen Stammzellen vor. Wird etwa ihr Gehirn verletzt, verwandeln sich diese Stamm- in Nervenzellen. Damit reparieren sie nicht nur ihre Hirnteile, sondern erhalten ihre ursprünglichen Funktionen zurück. Informationen über solche Selbstheilungskräfte sind für die Chirurgie oder Krebstherapie hochinteressant.

Herzergreifender Einsatz für die Wissenschaft

Der Zebrafisch ermöglicht auch massenhafte pharmakologische und toxische Tests: In einem sogenannten Hochdurchsatzverfahren testen Forscher an Tausenden Larven gleichzeitig Substanzen. Sie liefern viel bessere Ergebnisse als Zelltests: Greift ein Testmedikament das Herz der kleinen Fische an, wird es mit hoher Wahrscheinlichkeit auch menschlichen Herzen Probleme bereiten. Eine Zelle in der Petrischale könnte diese Information nicht liefern. "Der Zebrafisch schlägt eine Brücke zwischen Zelltest und Säuger", sagt Thomas Dickmeis, Forscher am Institut für Toxikologie und Genetik (ITG) in Karlsruhe.

Bei der Visualisierung von Entwicklungsprozessen ist der Bärbling wohl ohnehin unschlagbar. Kleine Filme über die Entstehung der Zellen im Embryo, zusammengeschnitten aus Mikroskopaufnahmen, wirken wie Science Fiction und erreichen mehr als 180 000 Zuschauer auf Youtube.

Und nun bekommt Danio rerio sogar ein eigenes europäisches Forschungszentrum in Karlsruhe. Dort forscht eine große Abteilung an ihm, von dort aus wird auch ein großes EU-Projekt mit mehr als 20 Arbeitsgruppen koordiniert. Vor allem aber soll in Karlsruhe mittelfristig das Lebenswerk der Tübinger Medizin-Nobelpreisträgerin weitergeführt werden: Christiane Nüsslein-Volhard ist 67, in ein paar Jahren wird sie emeritiert - und mit dem Direktor verschwindet im Max-Planck-Institut meist auch dessen Forschungsgebiet. Damit dies im Falle des Zebrafisches nicht passiert, entstand vor ein paar Jahren die Idee zum neuen Forschungszentrum in Karlsruhe.

Bei Uwe Strähle sind die Fische gut aufgehoben. Der Leiter des ITG sowie des neuen Zentrums ist ein Netzwerker. Er fischt in anderen Fachbereichen auf dem Campus des Karlsruher Instituts für Technologie (KIT) und verliert sich in den Tiefen seines Fachs, wenn er davon erzählt, wie Biologen mit Computerspe zialisten zusammenarbeiten und Screenings automatisiert werden. Was Strähle jetzt noch bräuchte, wäre die Euphorie der neunziger Jahre, Kapitalgeber, die an Spitzenforschung glauben. Derzeit sind die nicht in Sicht.

Sollte Europa den Zebrafisch irgendwann weiterziehen lassen, wird das seine Karriere aber wohl nicht aufhalten. Denn auch in seiner Heimat Indien wird an Danio rerio geforscht. Und dort fühlt er sich ohnehin am wohlsten. -