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Die Frettchen niesen nicht

Die Vogelgrippe grassiert und mit ihr die Angst vor einer Pandemie. Die Rettung könnte aus Australien kommen, wo eine Gruppe Wissenschaftler seit Jahrzehnten an einem Grippemedikament arbeitet – und beinahe auf den letzten Metern gescheitert wäre. Ein Wissenschaftskrimi.




Stellen Sie sich vor, Sie entwickeln ein Mittel gegen Grippe, nicht gegen nur eine Virusart, nein gegen alle bestehenden. Ein Mittel das eventuell Millionen Menschen das Leben retten kann. Sie gewinnen für dieses Medikament sogar einen bedeutenden Medizinpreis und die "Sunday Times" in London platziert Sie auf ihrer Liste der 500 mächtigsten Menschen auf Platz 56 - noch vor dem Papst und nur zehn Plätze hinter der Queen.

Doch dann verzögern die amerikanischen Behörden die Marktzulassung, und ein Konkurrenzprodukt, aufbauend auf Ihren Erkenntnissen, kommt nur zwei Monate nach Ihrem auf den Markt. Der Pharmakonzern, bei dem Sie arbeiten, bewirbt Ihr Produkt eher zurückhaltend, und der Konkurrent macht das Geschäft -eine Milliarde Euro Umsatz allein im vergangenen Jahr.

So ging es einer Gruppe australischer Wissenschaftler, unter ihnen Graeme Laver, Peter Colman und Mark von Itzstein. Jahrzehnte intensiver Forschung schienen umsonst - fast alle Produktionsstätten stellten die Herstellung des Grippe-Inhalationsmittels Relenza ein. Das Mittel Tamiflu und sein Schweizer Produzent Roche hatten auf ganzer Linie gesiegt, obwohl sie erst Jahrzehnte später auf den Forschungszug aufgesprungen waren.

Dann bricht die Vogelgrippe in Asien aus und damit die weltweite Angst vor einer Pandemie. Bis ein Impfstoff zur Verfügung steht, könnten Relenza und Tamiflu die einzigen Heilmittel sein. Plötzlich ist das vergessene Produkt wieder interessant.

Doch beginnen wir am Anfang der Geschichte 1933 in einem Labor im englischen Hampstead. Dort forschen britische Wissenschaftler seit Jahren am Influenza-Virus. Das Thema hat an Brisanz gewonnen, seitdem die spanische Grippe 1918/19 mindestens 25 Millionen Menschen das Leben gekostet hat. Der Australier Frank Macfarlane Burnet ist gerade für ein Jahr in Hampstead und züchtet Grippeviren in Hühnerembryos - eine Methode, die später bei der Impfstoffproduktion genutzt wird.

Burnet ist dabei, als einer der englischen Forscher begeistert ausruft: "Die Frettchen niesen!" Das Niesen der Frettchen ist ein sicheres Zeichen dafür, dass die Substanz, die die Forscher den grippeanfälligen Tieren gegeben haben, auch tatsächlich die Grippe ist. Zum ersten Mal in der Geschichte der Medizin ist damit der Grippevirus isoliert worden. Burnet kehrt im folgenden Jahr nach Australien zurück, arbeitet weiter am Thema Influenza, an anderen Viruserkrankungen und am Thema Immunologie, für das er 1960 schließlich den Nobelpreis für Medizin erhalten wird.

1946 ist Burnet Direktor des Walter and Eliza Hall Institute in Melbourne, als ein 16-jähriger Junge dort als Nachwuchs-Techniker anfängt. "Oder als Flaschenwäscher, wenn man genau ist", sagt der heute 76-jährige Graeme Laver und lacht. " Eigentlich hätte ich Musiker werden sollen, doch ich wollte immer nur Wissenschaftler sein. Und dort im Labor in Melbourne habe ich alle meine Tricks für später gelernt." Kurz nach dem Zweiten Weltkrieg geht wieder mal die Angst vor einer Grippe-Epidemie um. Das Thema beschäftigt vor allem den deutschen Exilwissenschaftler Alfred Gottschalk und seinen Assistenten Laver. "Es war schwierig, mit Doktor Gottschalk zusammenzuarbeiten", erinnert sich Laver, "er war ein fast obsessiver und extrem ehrgeiziger Mensch." Auch in den USA und in Europa forschen Wissenschaftler am Grippevirus. Klar ist bereits, dass der Virus ein Enzym braucht, um von einer menschlichen Zelle auf die nächste überzugreifen und sich damit auszubreiten. Es kommt zu einem wissenschaftlichen Wettrennen, und Gottschalk gewinnt es letztendlich. Laver: "Ich, der Flaschenwäscher, machte damals einen Vorschlag, empfahl ihm, eine andere Substanz zu testen." Gottschalk befolgt den Rat und identifiziert die Neuraminidase als das alles entscheidende Enzym. Damit ist klar: Wer einen Hemmstoff für das Neuraminidase-Enzym findet, kann den Grippevirus besiegen.

Doch genau das stellt sich als schwieriger und langwieriger heraus als gedacht.

Laver geht nach London, um Biochemie zu studieren und kehrt erst 1958 nach Australien zurück. Nach wie vor ist wenig über den Grippevirus bekannt. "Es waren spannende Zeiten. Als ich an die Curtin School in Canberra kam, gab mir der damalige Direktor ein Labor und sagte: ,Nimm es und mach was daraus!'" Zunächst denkt Laver gar nicht daran, ein Mittel gegen die Grippe zu entwickeln oder gar Geld damit zu verdienen. " Alles, was ich dachte, war, es ist besser an einem Virus zu arbeiten, der viele Menschen bedroht, als an irgendeinem obskuren, den keiner kennt. Wir wollten neue Dinge herausfinden und allen damit zeigen, wie schlau wir sind." Es geht Laver darum, den Virus in seine Einzelbestandteile zu zerlegen, um herauszufinden, welche Proteine ihn bilden. Laver und sein neuseeländischer Kollege Robert Webster fangen an zu experimentieren. "Die Amerikaner hatten damals schon eine erste Grippe-Impfung entwickelt - doch die war höchst giftig für den Menschen. Wir probierten herum, mixten schließlich Reinigungsmittel hinein, und plötzlich war der Impfstoff sicher." Dank Lavers und Websters Experimenten wird heute jeder Impfstoff weltweit so hergestellt, doch Laver ist trotzdem kein Fan der Grippe-Impfung: "Ich hatte schon damals wenig Vertrauen in die Impfung, nun ja, wahrscheinlich ist sie immer noch besser als nichts und trotzdem: Gegen die Vogelgrippe ist sie nicht besonders effektiv." 1968 bricht die Hongkong-Grippe aus, rund 750 000 Menschen sterben. Lavers und Websters Arbeit erhält einen Schub, sie wollen herausfinden, wo der Grippevirus seinen Ursprung hat. Als die beiden Kollegen und Freunde gegen Ende der sechziger Jahre an einem Strand im Süden von New South Wales in Australien spazieren gehen, fällt ihnen auf, dass alle 10 bis 15 Meter ein toter Sturmtaucher liegt. "Nachdem wir wussten, dass 1961 ein Grippevirus die Seeschwalben in Südafrika getötet hat, fragten wir uns, ob das auch hier der Fall gewesen sei", sagt Laver.

Die Vogelgrippe ist bereits seit langem in Wissenschaftskreisen bekannt, doch an eine Verbindung zwischen dem menschlichen Grippevirus und der Erkrankung bei Vögeln hatte noch niemand gedacht. Eine Expedition auf eine australische Vogelinsel am Great Barrier Reef bringt schließlich die Erkenntnis: Webster und Laver finden Vögel, die Antikörper gegen die Neuraminidase der asiatischen Grippe-Epidemie von 1957 besitzen.

Sie haben sehr viel Geduld, experimentieren gern herum - und vertrauen auf den Zufall Bei einer weiteren Expedition gelingt es, den Grippevirus der Vögel am Great Barrier Reef zu isolieren. Noch immer ist die wissenschaftliche Gemeinschaft misstrauisch. Vögel sollen die Grippe auf Menschen übertragen? Robert Webster gelingt es schließlich nachzuweisen, dass kerngesunde wilde Enten im Norden Kanadas mit jedem bekannten Influenza A Virus infiziert sind. Und dass der Virus nicht nur bei den Tieren, sondern auch aus dem Seewasser, in dem sie schwimmen, isoliert werden kann.

Heute ist es allgemein anerkanntes Wissen, dass die meisten tödlichen Grippe-Pandemien - die spanische Grippe 1918/19, die asiatische Grippe 1957/58 und die Hongkong-Grippe 1968/69 -entstanden sind, weil der Grippevirus vom Tier auf den Menschen übergesprungen ist.

Laver sagt: "Die derzeitige Vogelgrippe geht nun schon seit 1997 um, und es ist gut möglich, dass nichts Schlimmeres passieren wird. Der Virus hat Probleme, sich vom Vogel auf den Menschen zu übertragen und noch größere, sich zwischen Menschen zu verbreiten. Nur innerhalb eines Menschen vermehrt er sich wie verrückt. Das ist der Grund, warum so viele Menschen sterben, die sich den Virus einfangen." Ende der Siebziger experimentiert Laver wieder mal in seinem Labor, als sich eines seiner Neuraminidase-Proteine zu einem Kristall formt. "Es war reiner Zufall - aber der brachte alles ins Rollen." Kristalle haben eine klar geordnete Struktur, und dies wiederum verrät viel über die Proteine in ihrem Inneren.

Genau zu dieser Zeit kommt ein talentierter australischer Physiker nach einem Auslandsaufenthalt wieder zurück nach Melbourne. Peter Colman hat am Max-Planck-Institut für Biochemie in München gearbeitet und sich mit der Struktur von Antikörpern beschäftigt. "Da passte das Grippe-Projekt von Laver wie Yin zu Yang." Der Spezialist für Röntgen-Kristallografie erhofft sich neue Erkenntnisse für seine eigene Forschung. "Zu Beginn dachte ich gar nicht daran, dass daraus jemals ein Medikament werden könnte. Einen Kristall zu verstehen, das ist mehr Kunst als Wissenschaft." Auf dem Weg zum Erfolg zerstreiten sie sich. Der eine will sein Wissen teilen, der andere nicht Lavers erster Kristall war noch nicht optimal, und so schlug Colman vor, Neuraminidase-Proteine von allen nur möglichen Virussträngen zu machen, um den bestmöglichen Kristall züchten zu können. Über ein Jahr hinweg produziert Laver fleißig seine Neuraminidase-Proteine. Dreimal die Woche schickt er sie in einer Kühlbox von Canberra, wo er wohnt, nach Melbourne zu Colmans Labor. Colman versucht, daraus Kristalle zu züchten. "Ich fand schließlich zwei bessere Kristalle, an denen wir arbeiten konnten. Einer stammte aus einem menschlichen Grippevirus und einer aus einer Vogel-Influenza." Noch ein weiteres Jahr dauert es, bis Colman und der Computer-Spezialist Jose Varghese die dreidimensionale Struktur der Kristalle verstehen. Sie erkennen, dass die Struktur des Neuraminidase-Proteins von Grippevirus zu Grippevirus unterschiedlich ist. Doch eine kleine Lücke taucht immer wieder auf. Sie mutiert nicht, sondern ist in allen Virussträngen identisch. Colman und Varghese begreifen, dass dies der Schlüssel für die Übertragung des Virus von einer Zelle auf die nächste ist. Damit ist klar, dass ein Medikament genau an dieser Stelle ansetzen muss, um den Virus zu stoppen.

1985 wird in Melbourne die Firma Biota Holdings gegründet, mit Colman und Laver als Mitglieder im Trust Fund. Doch dann zerstreiten sich die beiden Wissenschaftler. "Peter wollte alles geheim halten. Ich nicht." Sagt Graeme Laver, der Kristalle auch an andere Wissenschaftler in den USA verschickt, die ebenfalls an einem möglichen Grippemedikament forschen. Eine weitere Zusammenarbeit erscheint beiden unmöglich.

Peter Colman sagt heute: "Leute gehen eben ihre eigenen Wege. Er hat seine Kristalle weggeschickt, wir haben unsere Arbeit weitergemacht. Das hat unser Projekt nicht verzögert. Und Tamiflu ist von cleveren Leuten in San Francisco entwickelt worden, die unsere Veröffentlichungen nutzten. Das hat nichts mit Graeme zu tun." Laver sieht seine Rolle anders. Er ist überzeugt, dass die Firma Gilead Sciences in Kalifornien dank seiner Hilfe noch auf den Forschungszug mit aufgesprungen und das Konkurrenzprodukt Tamiflu somit schneller auf den Markt bringen konnte. Seine Geschichte dazu klingt wie ein Krimi. "Ich hatte damals die Idee, Kristalle im Weltall zu züchten, und schaffte es, meine Neuraminidase-Proteine in das Challenger-Space-Shuttle zu bekommen." Doch die Challenger explodierte. "Danach versuchte ich es mit den Russen. Ich fragte, ob ich die Kristalle auf der Mir züchten könnte. Colman versuchte mich noch zu stoppen, er dachte sich schon, dass ich die Kristalle letztlich in die USA geben wollte." Colman und seine Frau reisen extra nach Moskau, doch die Russen laden nur Laver ins Kontrollzentrum ein, und das Shuttle landet nach vielen Problemen in der Wüste, weit weg von Moskau. Laver schafft es, seine Kristalle an Colman vorbei nach Australien zu schaffen. "Der arme alte Peter schaute in die Röhre." Laver lacht verschmitzt. "Ich nahm die Kristalle und schickte sie in die USA. Sie waren leider keinen Deut besser als diejenigen, die man auf der Erde züchtet, aber Gilead konnte mit ihnen arbeiten." Trotzdem weiß er bis heute nicht, ob Tamiflu entwickelt werden konnte, weil Gilead seine Kristalle nutzte oder weil Colman seine Information doch noch in einer internationalen Datenbank veröffentlicht hat.

Während Laver mit Kristallen im All experimentiert, arbeiten die Chemiker in Melbourne auf Hochtouren, um ein Hemm-Mittel für das Neuraminidase-Protein zu finden und somit alle Virusstrange der Grippe überwinden zu können. Mark von Itzstein leitet das Team. Er ist erst 27 Jahre alt, noch jung genug, um alle Probleme und Schwierigkeiten um ihn herum zu ignorieren. Der Queenslander entspricht nicht dem typischen Bild eines Wissenschaftlers. Er ist ein aktiver Volleyballspieler und Triathlet, spricht vier Sprachen und spielt Klavier und Trompete. Von Itzstein hat deutsche Eltern, und wie Colman ist er gerade für ein Forschungsprojekt in der Bundesrepublik gewesen, bevor er zum Grippe-Team stößt.

Er soll ein Molekül finden, das genau in die Lücke passt, die Colman und Varghese in der Neuraminidase-Struktur gefunden haben. Damit würde der Virus im Inneren der Zelle gehalten und seine Ausbreitung so sehr verlangsamt, dass das Immunsystem des Körpers mit ihm fertig werden könnte. Tag und Nacht beschäftigt ihn das Rätsel um das fehlende Molekül, sogar in seine Träume schleicht es sich ein.

Endlich der Durchbruch: ein Meilenstein in der Medizingeschichte. Und die große Enttäuschung In den Achtzigern sind die Computerprogramme noch nicht so weit entwickelt wie heute, und Mark von Itzstein entschließt sich letztendlich mit "altmodischer Chemie" zu arbeiten. Tatsächlich findet der Chemiker ein Molekül, das die Neuraminidase zu hemmen scheint und im Versuch mit Mäusen funktioniert. "Das war der entscheidende Wendepunkt für mich", sagt von Itzstein. "Von da an wusste ich, dass es uns gelingen konnte, einen passenden Verschluss für die Lücke zu finden." Colman und seine Kollegen hatten in der Zwischenzeit die Struktur des Proteins noch einmal extrem verfeinert. "Nun hatten wir sehr scharfe Bilder vorliegen, die uns eine exakte Computermodellierung erlaubten", erinnert er sich. Inzwischen ist das Team um von Itzstein auf mehr als 25 Wissenschaftler gewachsen. Sie schlagen schließlich einen Zucker vor, der von anderen internationalen Wissenschaftlern bereits abgelehnt worden war. Die Substanz, die sie daraus entwickeln, erweist sich als effektiv. Nun können die klinischen Tests beginnen. Biotas britischer Kooperationspartner Glaxo Wellcome (heute GlaxoSmithKline) testet den Stoff an Mäusen und Frettchen. Und siehe da: Die Frettchen müssen nicht niesen!

Auch die klinischen Tests an menschlichen Patienten in Virginia in den USA funktionieren reibungslos. "Das waren aufregende Tage, als wir feststellten: Das Medikament wirkt tatsächlich", sagt Peter Colman. Colman ist extra in die USA geflogen, um die Tests an den ersten 48 jungen und gesunden Studenten zu verfolgen. Der amerikanische Grippe-Spezialist Frederick Hayden, der die Tests ausführt, ist anfangs nicht begeistert. " Niemand hat bei so etwas gern jemanden dabei, der ihm über die Schulter schaut. Doch Peter ist so ein netter Kerl, dass wir nicht nur unsere Tests zusammen gemacht, sondern am Abend sogar noch gemeinsam Fußball geschaut haben." Bei den Tests stellt sich heraus, dass das Medikament am besten sechs bis zwölf Stunden nach den ersten Anzeichen von Grippe inhaliert werden sollte. Dann hindert es die Grippeviren an einer weiteren Ausbreitung im Körper. Ein Riesenerfolg für die australische Wissenschaft und ein Durchbruch in der Medizingeschichte weltweit! Doch dem wissenschaftlichen Erfolg folgt nicht der erwünschte wirtschaftliche. Die amerikanischen Behörden lassen sich Zeit mit der Zulassung von Relenza, wie das australische Grippemittel nun heißt. Als es schließlich 1999 auf den Markt kommt, wird nur zwei Monate später der Konkurrent Tamiflu zugelassen, den der Schweizer Konzern Roche inzwischen unter seine Fittiche genommen hat. Tamiflus Vorteil ist, dass das Medikament in Tablettenform eingenommen werden kann, während Relenza inhaliert werden muss. "Man könnte sicher sagen, dass es ein Versagen unseres Programms ist, dass wir kein Molekül entdeckt haben, das man schlucken kann, sondern eines, das man einatmen muss", sagt Colman. "Doch wenn Sie mich fragen: Warum sollten Sie etwas in Ihren Magen geben, das Sie letztendlich doch in der Lunge brauchen? Aber so ist eben die Logik der pharmazeutischen Industrie." Die Relenza-Verkäufe sind mau, aber auch Tamiflu erzielt aufgrund einer schwachen Grippe-Saison nicht die erwünschten Verkaufszahlen. Trotzdem hat Tamiflu gegen Ende 2000 den Löwenanteil des Marktes erobert, während Relenza gerade mal ein Prozent Marktanteil erreicht. Biota Holdings sieht die Schuld bei seinem britischen Partner GlaxoSmithKline, der die Werbemittel für Relenza drastisch reduziert und dem Medikament so den Todesstoß versetzt habe. Die kleine australische Firma versucht deshalb im Moment den britischen Pharma-Giganten um 430 Millionen Dollar an verloren gegangenen Einnahmen zu verklagen.

Doch Relenza steht inzwischen aus einem anderen Grund im Mittelpunkt des Interesses: Tamiflu und Relenza könnten die einzigen Medikamente sein, die die Menschheit vor einer durch das Vogelgrippevirus verursachten Pandemie retten. Im August 2005 erhält Relenza schließlich die so dringend nötige Hilfestellung von externer Seite. Das renommierte britische Medizinjournal "The Lancet" empfiehlt in einem seiner Artikel, Regierungen sollten beide Grippe-Medikamente für den Fall einer Epidemie aufstocken. Außerdem schreibt es: "Obwohl beide ähnlich effektiv sind, hat Zanamivir (Relenza) weniger Nebenerscheinungen und ein besseres Resistenzprofil." Ähnlich argumentiert Peter Colman: "Natürlich wird Tamiflu mehr genutzt als Relenza, und somit ist es wahrscheinlicher, dass sich eine Resistenz bildet. Auch unabhängig von der Häufigkeit der Verwendung: Bei Versuchen im Labor zeigt Relenza weniger Resistenzanfälligkeit als Tamiflu. Und: Wir haben schon zehn Jahre vor der Herstellung irgendeines Medikamentes über das Thema Resistenz nachgedacht." Deutschland ist daraufhin der erste Staat, der auch Relenza einkauft: 1,7 Millionen Packungen, mehr als in den vergangenen fünf Jahren zusammen verkauft wurden. Frankreich, die Niederlande, die USA und Hongkong folgen ebenfalls mit Kaufzusagen.

Relenza ist wieder auf dem Markt, und die Aussichten sind rosig, vor allem für Biotas Aktienkurs. Damit zahlt sich das Engagement auch für die Wissenschaftler aus, die hinter dem Produkt stehen. Alle drei halten Aktienanteile an Biota: von Itzstein, der an der Gold Coast nach weiteren Grippemitteln der Zukunft forscht; Colman, der heute in Melbourne mit Krebszellen arbeitet, und Laver, der eigentlich auf einer kleinen Farm bei Canberra seine Rente genießen sollte, aber das Herumexperimentieren mit Kristallen nicht lassen kann. "Ich hatte ganz vergessen, dass ich Aktien in Biota hatte, bis mich ein Kollege daran erinnerte", sagt Laver lachend. " Das war eine angenehme Überraschung. Leider habe ich keinerlei Beteiligung an Tamiflu - das ärgert mich heute noch." Vor zwei Jahren sind sich Graeme Laver und Peter Colman übrigens zufällig über den Weg gelaufen und haben sogar kurz miteinander gesprochen. Aus einer Freundschaft zwischen den beiden brillanten Wissenschaftlern wird aber wohl nichts mehr. Beide nehmen es gelassen. Laver: "Einmal sagte jemand zu mir, was für ein Pech, dass ihr beide euch zerstritten habt, und ich antwortete: Sehen wir es doch anders herum - was für ein Glück, dass wir so lange zusammengearbeitet haben."