Evolution in der Petrischale

Medigene ist eine der ersten Blüten, die die Biotech-Evolution in Deutschland getrieben hat, und heute eine der führenden Firmen der Branche. Nach Zeiten unbeschränkter evolutionärer Vielfalt erhöht sich jetzt der Selektionsdruck. Entscheidungen stehen an: Dinosaurier oder Säugetier?




Am Anfang war das Wort: Biotechnologie. Mehr nicht, denn Deutschland war öd und leer. Die wenigen Götter hatten es sich in den Tempeln der Grundlagenforschung gemütlich gemacht. Da erschien eines schönen Tages der Prometheus der deutschen Biotechnologie, Ernst-Ludwig Winnacker, Präsident der Deutschen Forschungsgemeinschaft, um Deutschland eine Biotech-Industrie zu geben. Die Idee hatten auch andere, aber nur Winnacker hatte das Feuer, um der Biotechnologie so richtig einzuheizen. Er zündelte gegen das restriktive Gentechnik-Gesetz aus den achtziger Jahren, sorgte dafür, dass Politiker Feuer und Flamme für die Biotech-Sache waren und brachte die Finanzwelt dazu, im großen Stil Geld zu verbrennen. Und es ward Biotech in Deutschland.

Und so ward auch die Medigene, erzählt ihr Gründer und Vorstandsvorsitzender Peter Heinrich: "Erst mit Winnacker im Schlepptau war es schnell möglich, Gespräche mit Venture-Capital-Anlegern zu arrangieren." Nur zwei Goldesel, TVM und Atlas Venture, gab es damals, die die Wissenschaftler-Clique Peter Heinrich, Ernst-Ludwig Winnacker, Horst Domdey und Michael Hallek hätte melken können. "Ich hab' den Jungs gesagt, wir brauchen Risikokapital, das kannten die nicht, das waren ja Akademiker", sagt Heinrich. Ende 1994 investierte die TVM zwei Millionen Mark. Nicht ohne sich großzügig - Pioniergeist hat seinen Preis - mit Anteilen zu entlohnen.

Aber Heinrich konnte endlich einen Traum verwirklichen, der ihn umtrieb, seitdem er 1987 als Wissenschaftler in einer Arbeitsgruppe von Professor Howard Goodman an der Universität Harvard mitgearbeitet hatte. Goodman gilt als Gentechnik-Pionier und Wegbereiter des wohl weltweit ersten Biotech-Unternehmens Genentech. Heinrich sagt: "Ich wollte in ein Labor, das Geschichte geschrieben hat." Auch damals waren es die Kontakte Winnackers, die ihm die Tür in den USA öffneten. In Harvard beobachtete er fasziniert, wie Goodman und Kollegen aus einer "völlig neuen Technologie eine Industrie machten. Und es ging so schnell. Die klassischen Pharma-Unternehmen sind über Jahrzehnte gewachsen, Genentech hat nur sechs Jahre gebraucht, um sich am Markt zu etablieren."

Als sich ihm die Chance bot, eines der ersten Biotech-Unternehmen Deutschlands auf den Weg zu bringen, schmiss er ohne Zögern seinen sicheren Management-Job bei der Wacker Chemie, einer Tochter des Pharma-Riesen Hoechst. "Ich habe alles hinter mir gelassen" - und das nicht, um kleine Brötchen zu backen: "Mein Ziel war, ein Unternehmen aufzubauen, das sich im globalen Markt positionieren kann. Das schafft man nur, wenn man eigene Produkte entwickelt." Von Anfang an wollte Medigene mit neuen molekularbiologischen Methoden Medikamente entwickeln. Dafür habe man ihn in Deutschland belächelt und misstrauisch beäugt.

Inzwischen haben auch andere Biotechnologie-Unternehmen gelernt: Allein mit cleverer Technik und der Hoffnung, dass Big Pharma sie eines Tages für die Medikamentenentwicklung aufkauft, ist langfristig nicht genug Geld zu verdienen, um die Forschungsausgaben zu refinanzieren. Jetzt stehen die Medigene-Pioniere kurz vor der Zulassung ihres ersten Produkts: " Leuprogel", ein Präparat gegen Prostatakrebs, könnte schon im nächsten Jahr verschrieben werden. Damit hätte Medigene als erstes deutsches Biotech-Unternehmen ein Produkt auf dem Markt. Der Haken: Mit Biotech hat Leuprogel nichts zu tun. Während das große Vorbild Genentech seine ersten Millionen mit der gentechnischen Produktion von Humaninsulin gegen die Zuckerkrankheit machte, lupenreiner Bio- und Gentechnologie also, will sich Medigene nicht mehr allein auf die Biotechnologie verlassen und geht parallel den konventionellen Weg. Verrat an der Biotech-Vision oder überlebensnotwendige Anpassung an veränderte Umweltbedingungen?

Vom S-Bahnhof Pasing im Westen Münchens fährt das Taxi südlich Richtung Planegg vorbei an deinen Villen, mal fünfziger, mal siebziger Jahre. Dann wieder ein Bauernhof wie aus dem vorletzen Jahrhundert und plötzlich Glas, Stahl und Beton: die Zukunft. Über 50 Biotechfirmen haben ich im Planegger Ortsteil Martinsried vor den Toren Münchens angesiedelt. Das Universitätsklinikum Großhadern und das Genzentrum der Ludwig-Maximilians-Universität sind in Reichveite. Der Fahrer halt an der Lochhamer Straße, dem bayerischen Biotech-Boulevard.

"Ich bin ein Novum für ein Biotech-Untenehmen", sagt Julia Hofmann, die neue PR-Frau, zur Begrüßung. Mit einer Germanistin und Historikerin aus der IT-Branche habe sich Medigene gesellschaftlich öffnen wollen. Eine Absage an Laborjargon und Biologen-Sprech. "An Biotech hat mich interessiert, dass es um Innovation geht, hinter der aber nicht so viel Blase steckt wie in der IT-Branche." Das Geschäft sei eben von der Wissenschaft bestimmt, nicht von Marketing und Medien: "Down to earth".

Wendeltreppen verbinden die verschiedenen Stockwerke des futuristisch gehaltenen Medigenegebäudes, ganz dem spiralig gewundenen Stoff nachempfunden, aus dem die Träume der Branche sind: DNS, Desoxyribonukleinsäure. Es ist hell, licht etwa trostlos. Erstklassige Bioforschung ist längst nicht mehr nur in Hochschulen oder Max-Planck-Instituten möglich, meint Thomas Henkel, seit 2000 Leiter der Forschungsabteilung Medigenes. " Ich glaube, dass heute sehr wichtige Grundlagenforschung in Unternehmen gemacht wird." Sowohl die Forschungsbedingungen als auch die Karrieremöglichkeiten seien in der Industrie inzwischen ebenbürtig, wenn nicht besser.

"Es ist eine Typ-Frage: Wer am allerletzten Detail einer Sache interessiert ist, sollte an der Universität bleiben." Bei Henkel passt nur der Bart zum Öko-Klischee, das Biologen anhaftet. Randlose Brille und flüssiges New-Economy-Kauderwelsch zeugen von der Transformation zum Biotech-Manager, der seine ersten Erfahrungen in einem Biotech- Unternehmen in den USA machte. Ihn reizte die Aufgabe, die "Biotech-Wüste Deutschland" zu bewässern. Garant dafür, dass es nicht völlig aussichtslos war: Winnacker, der Mittler zwischen Politik und Wissenschaft. "Ich sagte mir damals, wenn er es nicht schafft, die Voraussetzungen für Biotechnologie zu schaffen, dann geht es in Deutschland nicht."

"Wir wollten uns von Anfang an möglichst breit aufstellen", sagt Henkel und meint, dass sich die Gründer bei aller Euphorie nicht allein auf die Gentherapie verlassen wollten. Sieben Medikamente durchlaufen momentan die klinische Prüfung, aber nur eines davon verwendet einen gentherapeutischen Ansatz, obwohl Medigene mit dem Anspruch antrat, aus gentherapeutischen Ideen Medikamente gegen Krebs- und Herzerkrankungen entwickeln zu wollen. 1994, als Medigene an den Start ging, kochte gerade die Gentherapie-Euphorie hoch. Und weckte Erwartungen, die nicht zu erfüllen waren. "Die Firmen haben immer gesagt, dass das viel länger dauert", sagt Heinrich. "Ich würde immer noch behaupten, dass die Anwendung der Gentherapie zehn Jahre weit weg liegt."

Das gentherapeutische Know-how brachte Mitgründer Hallek vom Genzentrum der Ludwig-Maximilians-Universität München in das Unternehmen ein: Die AAV-Technologie verwendet so genannte Adeno-assoziierte Viren als Transportvehikel für Gene verschiedener Heilwirkung. Auf dieser Basis entwickelt Medigene einen Impfstoff gegen den bösartigen Schwarzen Hautkrebs (Malignes Melanom). Dabei transportieren die für den Menschen ungefährlichen Viren ein Gen, das das Immunsystem stimuliert, die Krebszellen zu zerstören. Allerdings werden die Viren dem Patienten nicht einfach gespritzt. Die gentherapeutische Veränderung wird außerhalb des Körpers an entnommenen Tumorzellen vorgenommen: ex vivo. Die modifizierten Krebszellen werden so behandelt, dass weiteres Zellwachstum unmöglich ist, und dem Patienten anschließend wieder verabreicht. Dadurch wird das Immunsystem so aktiviert, dass auch nichtmodifizierte Tumorzellen, die sich noch im Körper befinden, vom Immunsystem erkannt und zerstört werden.

So elegant die Methode klingen mag, Medigene wollte sich nie auf eine einzige Technologie verlassen müssen, wohl wissend, dass nur eine

I Isolierung und Synthese
II Präklinische Prüfung in Tierversuchen und Zellkulturen
III Klinische Prüfung in drei Phasen:

Phase I.
an etwa 50 gesunden Probanden:
Dosisfindung, Untersuchung auf Verträglichkeit, Wirkung auf Körperfunktionen (Herz-Kreislauf, Nervensystem)

Phase II.
an etwa 500 ausgewählten Patienten:
Wirksamkeit, Sicherheit, Nebenwirkungen

Phase III.
möglichst große Anzahl an Patienten:
Nachweis eines therapeutischen Vorteils, Wirksamkeit, Sicherheit, Nebenwirkungen, Interaktion mit anderen Medikamenten, Gegen-Indikationen, Lebensqualität

IV
Zulassung beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

V
Klinische Prüfung Phase

IV
Sehr große Anzahl an Patienten über zwei bis drei Jahre, die zulassungsrelevanten Daten müssen bestätigt werden, sonst wird die Zulassung entzogen

VI
Alle fünf Jahre muss die Zulassung begründet verlängert werden

von 100 Medikamenten-Ideen die klinische Prüfung und Zulassung übersteht. "Es gibt Beispiele von Biotech-Unternehmen aus den USA und Großbritannien, deren Bewertungen von über eine Milliarde auf unter 100 Millionen Euro abgestürzt sind, weil sie alles auf ein einziges Produkt gesetzt haben - das dann aber die Erwartungen nicht erfüllen konnte", sagt Heinrich. Das könne Medigene nicht passieren.

Um die Zeit bis zur Marktreife eigener Entwicklungen zu überbrücken, wählte Heinrich den Weg der Einlizenzierung fremdentwickelter Produkte. " Leuprogel ist eine sichere Bank", sagt Heinrich, der die Vermarktungsrechte und das Patent des Medikaments für Europa kaufte, als es in den USA schon kurz vor der Zulassung stand.

Bei der Suche nach neuen Wirkstoffkandidaten, der goldenen Nadel im Heuhaufen, hilft Medigene die ITD-Technik: Integrated Target Defination. Dahinter verbirgt sich eine Sammlung von Genen, die im menschlichen Herzgewebe aktiv sind. In erkrankten, geschwächten oder Infarkt gefährdeten Herzen ändert sich die Aktivität dieser Gene. Henkels Forschungsteam vergleicht mithilfe der Gensammlung kranke und gesunde Herzen. Finden die Forscher ein Gen X, das im gesunden Herzen aktiv, im kranken aber inaktiviert oder hyperaktiv ist, dann könnte Gen X ein Ansatzpunkt für eine Therapie sein, ein Target. 250 davon hat Henkels Team schon identifiziert, Heinrich hofft, dass zwei bis drei davon pro Jahr tatsächlich in die Produktentwicklung gehen können.

Mittels der ITD-Technik entdeckten die Medigene-Forscher zum Beispiel, dass bei Patienten mit Herzversagen die Aktivität solcher Gene verändert ist, die den Fettsäurestoffwechsel in den Herzzellen regulieren. Daraufhin kaufte Medigene die Lizenz für den Wirkstoff Etomoxir, einen Hemmstoff, der verhindert, dass die Herzzellen Fettsäuren als Energiequelle verwenden. Stattdessen greift der Stoffwechsel der Herzzellen wieder auf den üblichen Energieträger Glucose zurück. Durch diese neu gewonnene Kraft erholt sich das Herz wieder - den Investoren allerdings ist es nach Bekanntwerden der Ergebnisse der ersten klinischen Tests erst einmal in die Hose gerutscht.

Was war passiert? In der Testphase II stellte sich heraus: Etomoxir war wohl zu hoch dosiert, es traten vereinzelt Nebenwirkungen auf. Kein Drama, eine alltägliche Situation. Dosis reduzieren, Studie wiederholen. Aber: In den Augen der Analysten ein unvorhergesehener Boxenstopp, Zeitverlust im Rennen Richtung Markt. "Doch das ist normal, es gibt fast keine Phase-II-Studie, in der nicht nachgebessert wird", sagt Heinrich. Pech allerdings, wenn die Entwicklung umsonst war, wenn sich wie bei Etomoxir herausstellt, dass die Wirksamkeit hinter den Erwartungen zurückbleibt. Solche Nachrichten sind für Biotech-Unternehmen nicht ungewöhnlich - trotzdem verunsichern sie Anleger wie Analysten.

Fehlen der Biotech-Branche die richtigen Analysten? Nach einigem Zögern - bloß nichts Falsches sagen - entschließt sich Burghardt Wittig, Vorstandsvorsitzender der Berliner Konkurrenzfirma Mologen, zu einer Antwort: "1998 gab es meines Wissens noch keinen einzigen Biotech-Analysten, der fachlich überhaupt qualifiziert gewesen wäre." Inzwischen gäbe es zwar einige, die mit ihm auf Augenhöhe diskutieren könnten, schränkt der Molekularbiologe von der Freien Universität Berlin ein, der als erster in Deutschland eine Gentherapie am Patienten wagte. "Ich kokettiere immer damit, dass einige davon meine Doktoranden waren." Aber was nützen fachlich gut ausgebildete Analysten, wenn die Vorhersagewerkzeuge "aus der Steinzeit" sind? Cash-Flow-Modelle passen nicht auf F&E-Unternehmen. "Aktionäre gucken immer auf Umsatzwachstum", sagt auch Julia Hofmann, "das sagt aber nichts über den Erfolg des Unternehmens aus." Denn Umsatz machen Biotech-Unternehmen vor allem durch die Anteile an ihren F&E-Ausgaben, die große Pharma-Unternehmen mit der Hoffnung auf spätere Gewinne übernehmen. "Selbst wenn die Umsätze sinken würden, wäre das nicht unbedingt eine negative Aussage."

Als Christof Körner 1998 bei Medigene als Forscher anfängt, ist das Unternehmen bereits auf 40 Mitarbeiter gewachsen, im Erdgeschoss werden gerade die Laborräume eingerichtet. "Am Anfang hat jeder alles gemacht", sagt Körner. Bilder aufhängen, Möbel zusammenbauen. "Wir haben sogar die Labore geschrubbt, als mal Edmund Stoiber kam." Die Evolution der deutschen Biotechnologie ist in vollem Gange, Firmen wie Medigene sind dem Einzeller-Stadium entwachsen und haben ein Rückgrat entwickelt. In Martinsried ist die Firma nicht mehr allein, der Biotech-Boom macht sich bemerkbar, unterstützt durch den inzwischen legendären BioRegio-Wettbewerb des Bundesforschungsministeriums von 1995, den die Region gewann. Aufbruchstimmung allenthalben, Organisationen wie die Garching Innovation der Max-Planck-Gesellschaft oder die Bio-M AG helfen Wissenschaftlern, aus Ideen Unternehmen zu machen.

Die Aufbruchstimmung erfasst die Börse, Biotech ist hip. 2000 geht auch Medigene an den Neuen Markt. Und die Kurse klettern in groteske Höhen. ""Wir waren mal bei 130 Euro", sagt Körner, "da haben einige schon angefangen zu überlegen, welches Haus sie sich kaufen. Man hatte förmlich Dollarzeichen in den Augen, davon war wohl niemand frei."

Dann der Fall ins Bodenlose. Um die zehn Euro dümpelt die Aktie derzeit, weit unter dem Emissionspreis von 42 Euro. "Das ist schon extrem bitter", sagt Henkel. "Seit dem Börsengang haben wir den Unternehmenswert deutlich gesteigert, wir haben viel mehr Produkte, aber die Bewertung ist bei fast 20 Prozent. Das macht keinen Spaß."

Wie Medigene geht es der ganzen Branche. Von Euphorie keine Spur, die Aufbruchstimmung ist dahin. Niemand kann so recht sagen, was die Katastrophe auslöste, kein Kometeneinschlag ist festzustellen. Hilflos wird von Professionalisierung gesprochen, das Wort Konsolidierung nehmen nur die in den Mund, die sich sicher fühlen. Biologen wissen, was Survival of the Fittest bedeutet. Und fit heißt in diesen Zeiten vor allem finanzstark, wie Erfolg versprechend die Technologie oder die geplanten Produkte auch sein mögen. "Die Konsolidierungsphase hat in Deutschland schon begonnen", sagt Heinrich. "Das Problem ist vor allem die Nachfinanzierung der bestehenden Unternehmen", der Börsengang sei schwieriger geworden.

Burghardt Wittig hetzt durch die renovierungsbedürftigen Flure des Instituts für Molekularbiologie und Biochemie der Freien Universität Berlin. Sperrt Türen auf und zu. Ins Freie, zehn Schritte über den Trampelpfad, Tür zum Mologen-Gebäude aufschließen. Nackte Betontreppe hoch. Konferenzraum. "Ich rede ungern über Mitbewerber." Doch dann krittelt der Vorstandsvorsitzende der auf Gentherapie spezialisierten Firma doch an Medigene herum: "Die meisten Produkte, die dort entwickelt werden, sind eben keine Biotech-Produkte, insofern sagt das nichts über die Performance als Biotech-Entwickler." Wittigs Mologen verlässt sich auf eine einzige Technologie: "Wir sind davon überzeugt, dass MIDGE (Minimalistic Immunogenically Defined Gene Expression) die Standard-Genfähre für gentherapeutische Anwendungen werden wird." Herkömmliche Gentransfersysteme auf Viren-Basis sind seiner Ansicht nach nicht sicher genug. Auch die AAV-Technologie Medigenes könne das potenzielle Risiko von Viren nicht völlig ausschließen. "Viren sind hocheffiziente Transfervehikel von genetischem Material, das ist ihr Prinzip, ihre Evolution." Selbst wenn alle infektiösen Teile des Virus-Genoms entfernt würden, könnte sich das Virus die fehlenden Teile aus dem menschlichen Erbgut besorgen.

Die jetzige Konsolidierungsphase in der Biotech-Branche werde auch zu einer Selektion der besten Technologien rühren, meint Wittig. "Es mag sein, dass es das bessere Konzept ist, das Risiko zu streuen, indem man konventionelle Produkte einkauft", räumt Wittig ein, "aber das ist dann kein Biotech-Unternehmen mehr. Da entscheidet man sich, Small Pharma zu sein und vielleicht mal Big Pharma zu werden." Das Herz der Biotech sei die Gentherapie. "Das ist doch die Arroganz, mit der wir angetreten sind, dass wir in den Biotech-Unternehmen die Innovationen der Molekularbiologie schaffen, die in der Universität nicht machbar sind."

Die Branche müsse sich klarer darüber werden, " dass die Ziele verdammt hoch gesteckt sind". Schließlich zielten viele Ansätze, wenn man es genau nehme, auf nichts Geringeres als die Lösung des Krebsproblems. Das ist gut für einen Nobelpreis. " Aber auf dem Nobelpreis kann man kein Business aufbauen."